메디칼타임즈=최선 기자비타민 D의 부족이 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 약제 카나글리플로진의 골절 위험도를 더 높인다는 연구 결과가 나왔다.다만 비타민 D 보충제를 복용해 일정 수치 이상으로 만들 경우 카나글리플로진의 단기 부작용이 예방됐다.미국 메릴랜드의대 내분비학과 지노스 샤히드자데 야즈디(Zhinous Shahidzadeh Yazdi) 등 연구진이 진행한 비타민 D 결핍에 따른 카나글리플로진의 골절 위험도 변화 연구 결과가 미국내분비학회 저널 JCEM에 20일 게재됐다(doi.org/10.1210/clinem/dgad554).비타민 D의 결핍 및 보충이 카나글리플로진 관련 골절 위험도에 영향을 미친다는 연구 결과가 나왔다.미국 FDA는 2015년 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 약제 카나글리플로진에 대한 골절 및 골량 감소 위험에 대해 안전성 서한을 배포한 바 있다.9건의 임상시험을 분석한 결과 카나글리플로진의 골절 발생률은 위약군 대비 100환자-년당 최대 1.5명이었다.이어 고관절에서 최대 1.2%, 요추에서 0.7%의 골밀도 감소가 보고됐다.연구진은 비타민 D의 부족이 골절 위험을 높인다는 점에 착안, 카나글리플로진을 복용하는 비타민 D 부족군에서 실제 위험도가 더 상승하는지, 비타민 D 보충제를 통해 위험도를 낮출 수 있는지 확인하는 임상에 들어갔다.연구진은 비타민 D 결핍(25-하이드록시비타민 D[25(OH)D] ≤ 20ng/mL)인 성인 11명을 모집해 비타민 D 보충 전과 후 5일 동안 300mg/일의 카나글리플로진을 투약했다.이어 비타민 D 보충 참가자는 25(OH)D ≥ 30ng/mL를 달성하기 위해 비타민 D 보충제를 4~6주 동안 BMI에 따라 일주일에 1~2회 50,000 IU를 투약했다.1차 평가는 비타민 D 보충제 투약 후 1,25(OH) 2D 및 PTH(부갑상선호르몬; 골의 흡수를 증가시킴) 수치의 변화였고, 2차 평가지표는 비타민 D 대사 산물 및 PTH의 기본 수준에 대한 보충제의 효과였다.분석 결과 비타민 D 보충은 평균 25(OH)D를 16.5±1.6에서 44.3±5.5ng/mL로 증가시켰고 24,25(OH)2D를 1.0±0.1에서 4.3±0.6으로 증가시켰다.다만 평균 1,25(OH)2D 및 PTH는 변하지 않았지만 비타민 D 보충은 1.25(OH) 2D를 -31.3%±4.7%에서 -9.3%±8.3%로 PTH를 +36.2%±6.2%에서 +9.7%±3.7%로 카나글리플로진 유도 변화의 크기를 감소시켰다.연구진은 "비타민 D 결핍은 뼈 건강과 관련된 바이오마커 변화를 통해 카나글리플로진의 부작용에 더 취약하게 만들었다"며 "비타민 D 보충제는 1,25(OH)2D 및 PTH에 대한 카나글리플로진의 단기 부작용으로부터 보호 작용을 나타냈다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병으로 혈관이 손상돼 발생하는 당뇨병성 콩팥병을 예측할 수 있는 바이오마커가 확인됐다.당뇨병 환자들에서 NT-proBNP 등 4개 인자의 농도가 높아질수록 심장 및 신장 예후가 악화되는 등 연관성이 나타났다.미국 매사추세츠 종합병원 제임스 L. 자누지 등 연구진이 진행한 당뇨병성 콩팥병 신장 질환 결과에 대한 심장, 신장 바이오마커 연구 결과가 국제학술지 Circulation에 21일 게재됐다(doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065251).당뇨병이 오랫동안 지속되면 신체의 작은 혈관들이 손상되고 신장 사구체까지 손상될 경우 단백뇨(알부민뇨)와 같은 신장 기능 악화 징후가 나타난다.신장 악화를 예측할 수 있는 4개의 바이오마커가 확인됐다.대한신장학회가 2023년 진료지침 제정을 통해 사구체여과율 및 알부민뇨에서 이상 조짐이 보이는 경우 신장내과로의 즉각적인 전원을 촉구한 것도 비슷한 맥락.제2형 당뇨병과 알부민뇨가 있는 사람은 심장 및 신장 질환의 위험이 높아지지만 질병 예후를 예측하기 위한 최적의 바이오마커는 아직 불분명하다.연구진은 당뇨병약제 SGLT-2 억제제에서 신장 보호 효과가 나타는 점에 착안, SGLT-2 억제제 계열 약제인 카나글리플로진의 임상 3상 'CREDENCE 임상시험'을 재분석하는 방법으로 각종 바이오마커 및 바이오마커 농도와 신장 예후 사이의 연관성를 분석했다.카나글리플로진을 투약받은 2627명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 심장 등 심혈관계 예측 마커로 평가받는 NT-proBNP, 고감도 심장 트로포닌 T, 성장 분화 인자-15 및 IGFBP7(인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7)의 농도 및 카나글리플로진 투약 시 농도 변화에 따른 말기 신장 질환(투석, 이식 또는 지속적인 추정 사구체 여과율 15 미만) 발생률을 살폈다.분석 결과 카나글리플로진 투약군 및 위약군 모두에서 바이오마커의 평균 농도는 상승했지만 카나글리플로진 투약군에서 농도 상승이 더뎠다.카나글리플로진과 위약군의 각 바이오마커별 수치는 NT-proBNP 180ng/L, 고감도 심장 트로포닌 T는 19ng/L, 성장 분화 인자-15는 2595ng/L, IGFBP7는 121.8ng/mL이었다.투약 1년 차에 바이오마커는 위약군에서 6~29% 증가했지만 카나글리플로진군에서는 3~10%만 증가했다.각 바이오마커의 기준 농도는 심장 및 신장 결과를 강력하게 예측했다.바이오마커를 함께 분석했을 때 심장 및 신장 예후는 위험 점수가 높은 개인은 위험 점수가 낮은 사람 대비 최대 말기 신장 질환 발생 위험이 최대 4배 상승했다(HR 4.01).1년간 각 바이오마커 농도가 50% 상승할 경우 NT-proBNP 농도에 따른 신장 질환 발생 위험은 11%, 고감도 심장 트로포닌 T는 86%, 성장 분화 인자-15는 45%, IGFBP7는 376% 상승했다.연구진은 "다양한 심신 스트레스 바이오마커는 제2형 당뇨병 및 알부민뇨 환자의 예후를 강력하게 예측한다"며 "카나글리플로진은 각 바이오마커의 농도 상승을 완만하게 감소시켰다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=이인복 기자 강력한 체중 감소 효과를 기반으로 하는 당뇨병 치료제 GLP-1 수용체 작용제보다 SGLT-2 억제제가 오히려 감량 효과가 좋다는 연구 결과가 나와 주목된다. 특히 혈당 수치 및 신장에 미치는 영향 등을 고려해도 더 우수한 결과를 보였다는 점에서 계열 효과 확인을 위한 대규모 연구가 필요하다는 것이 연구진의 설명이다. SGLT-2억제제와 GLP-1 제제의 체중 감량 효과를 비교하는 연구 결과가 나왔다. 현지시각으로 1일 미국약리학회지(Journal of the American Pharmacists Association)에는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 SGLT-2와 GLP-1의 체중 감량 효과를 비교 분석한 연구 결과가 게재됐다(doi.org/10.1016/j.japh.2021.06.015). 지금까지 GLP-1 제제들은 각 임상마다 강력한 체중 감소 효과를 입증하며 이를 기반으로 하는 당뇨병 치료 기전을 강조해왔다. 하지만 과연 같은 기간 내에 GLP-1이 SGLT-2보다 더 체중 감소 효과가 있는지에 대해서는 연구가 드물었던 것이 사실이다. 이에 따라 버팔로대학교 니콜(Nicole Paolini Albanese) 교수가 이끄는 연구진은 2012년부터 2017년 사이에 2형 당뇨병으로 처방받은 환자 72명을 대상으로 실제 체중 감량 효과를 비교했다. 보통 SGLT-2와 GLP-1이 메트포르민을 처방한 뒤 2차 요법으로 활용된다는 점에서 이 환자들을 따로 모아 6개월간 지속적인 처방 후 체중 감소 효과와 혈압, 혈당 수치, 신장 기능의 차이를 비교 분석한 것이다. 해당 약물로는 SGLT-2는 인보카나(카나글리플로진), GLP-1은 빅토자(리라글루타이드) 등 다처방 약을 선택했다. 그 결과는 반전에 가까웠다. 같은 기간 동안 SGLT2를 처방받은 그룹은 2.8kg의 감량 효과가 나타난 반면 GLP-1은 1.15kg이 빠지는데 그쳤기 때문이다(P=0.014). 또한 체중 감소 효과의 차이 외에 혈압, 혈당 수치, 신장기능에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다. 이를 기반으로 연구진은 SGLT-2가 GLP-1보다 동일 기간에 체중 감소 효과가 더 있을 수 있다는 것을 의미한다고 결론내렸다. 과거 GLP-1이 체중 감량에 가장 우수한 약물이라는 과거 연구를 되짚어볼 필요가 있다는 주장이다. 니콜 교수는 "물론 이 약물들은 체중 감소를 위해 개발된 약물이 아니며 그 효용성도 다르다"며 "하지만 다른 당뇨병 약물과 비교할때 SGLT-2와 GLP-1 모두 체중 감소가 고유한 이점인 만큼 이러한 이점을 극대화하기 위한 대규모 연구가 필요하다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자 엔트레스토가 첫 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제로 적응증을 확대한 가운데 SGLT-2 억제제 역시 효용을 입증할 수 있을지 관심이 집중되고 있다. 전문가들은 당뇨병약제로 시작한 SGLT-2i가 심부전 치료제로의 면모를 모이고 있지만 그간 축적된 연구들이 HFpEF 중심으로 설계되지 않은 만큼 긍정적인 결과 해석에 신중해야 한다는 견해다. 17일 대한심장학회, 대한부정맥학회 등 8개 학회는 공동으로 온라인방식 심혈관통합학술대회를 개최하고 SGLT-2i의 HFpEF 치료제로의 개발 성공 가능성을 점검하는 자리를 마련했다. 심부전은 기준에 따라 박출률 40% 미만인 경우 HFrEF, 41~49%는 HFmrEF, 50% 초과는 HFpEF으로 나뉘는데 이중 HFpEF 치료제 개발은 수십년간 물거품이 됐다. 최근 빅토리아 연구 결과에서 경구용 sGC 자극제 베리시구아트는 효과 입증에 실패했고, 기대를 모았던 레보시멘단도 임상 3상에서 고배를 마셨다. 다만 지난 2월 심부전 치료제 엔트레스토가 FDA로부터 첫 HFpEF 치료제로 적응증 확대 승인을 얻었지만 심혈관 사망 및 입원을 13% 줄이는데 그쳤고 이마저도 통계적 유의성 확보에는 실패했다. 이상언 서울아산병원 심장내과 교수 'SGLT-2i 억제제의 HFpEF 치료제 가능성'에 대해 발표한 이상언 서울아산병원 심장내과 교수는 긍정적인 입장에서 전망을 제시했다. 이 교수는 "SGLT-2i가 당뇨병 여부에 상관없이 박출률 감소 심부전 환자의 진행을 막을 수 있느냐를 학자들이 궁금해했다"며 "이에 대해선 DAPA-HF와 EMPEROR Reduced 연구에서 모든 원인 사망 등 전체적으로 좋은 결과를 보여 올해 가이드라인에서 SGLT-2i를 해당 질환에 쓸 수 있게 됐다"고 말했다. 그는 "다만 문제가 되는 것은 과연 SGLT-2i가 박출률 보존 심부전에서도 효과가 있을 수 있냐는 것인데 이와 관련 5988명을 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 6100명 대상의 DELIVER 연구가 진행중"이라며 "기존 연구들을 살펴보면 긍정적인 결과가 나올 수도 있겠다는 기대감이 있다"고 밝혔다. 이어 "캔버스 연구를 보면 카나글리플로진 투약을 받은 HFpEF 환자에서 이벤트 발생 위험비율이 0.83으로 낮아져 좋아지는 경향이 보인다"며 "다만 환자 수가 1461명으로 워낙 적어 경향만 확인할 수 있다"고 말했다. 이와 유사하게 1724명을 대상으로 한 DECLARE-TIMI 연구에서도 HFpEF 환자의 입원 위험비가 0.72로 낮아진다. 이 교수는 "작년에 발표됐던 얼투글리플로진 대상 VERTIS-CV 연구를 보면 심박출률 45% 초과인 사람에게서도 좋아지는 경향이 보인다"며 "최근 발표된 SOLOIST 연구 결과는 조금 더 드라마틱한 결과를 보여준다"고 강조했다. SOLOIST 연구는 2형 당뇨병이 있는 심부전 환자만 등록을 해 퇴원하기 직전, 퇴원한 후 소타글리플로진을 투약해 심혈관 사망 위험을 위약 대비 33% 감소, 긴급한 입원 위험의 36% 감소가 확인됐다. 이 교수는 "해당 연구에서 얼투글리플로진은 심박출률 50% 이상인 사람에서도 확실하게 효과를 보여준다"며 "SOLOIST를 포함해 다양한 메타분석을 하면 HFpEF에 대한 효과는 당연히 좋게 나오고 이 연구를 제외해도 적어도 심부전 입원 위험 감소 경향이 확인된다"고 강조했다. ▲성급한 기대감 금물…"그간 연구들 한계 분명" 이주희 충북의대 심장내과 교수는 반대 입장에서 의견을 개진했다. 해당 연구들이 HFpEF 환자를 대상으로 설계되지 않은 만큼 긍정적 결과 해석에는 신중할 필요가 있다는 것. 이주희 충북의대 심장내과 교수 이 교수는 "SGLT-2i 연구들을 보면 박출률 40% 초과자를 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 DELIVER 연구 결과는 아직 안나왔다"며 "나머지 연구들은 HFpEF 중심으로 설계되지 않고 제2형 당뇨병 환자, 심혈관 고위험 환자를 대상으로 한다"고 지적했다. 그는 "그간 연구들이 HFpEF를 목표로 하지 않은 연구기 때문에 HFpEF의 정의도 다르고, 결과에 대한 정의도 다르다"며 "SGLT-2i의 심부전 효용이 밝혀진 대규모 연구는 제2형 당뇨병 환자만을 대상으로 한다는 단서 조항이 있다"고 말했다. 실제 EMPA-REG 연구 결과를 보면 심부전 기왕력이 있는 환자는 10%에 불과하다. 등록 당시 박출률 및 바이오마커에 대한 언급이 없어 메타분석도 불가능하다. 이 교수는 "캔버스 연구도 심혈관 고위험 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 했는데 14.4%만 심부전 심부전 기왕력이 있었다"며 "연구 초기에 심부전에 대한 정의가 불분명해 예후를 좋게 한다는 데이터는 나왔지만 이것이 HFpEF에도 영향을 미칠지 불명확하다"고 지적했다. 그는 "DECLARE-TIMI 연구에서 나타난 효과를 박출률에 따라 분류해 보면 박출률이 높아질수록 심혈관 사망, 입원, 모든 원인 사망 등에서 뚜렷하게 효과가 줄어드는 모습이 관찰된다"며 "이런 유사한 결과는 ARNI 약제를 대상으로 한 PARAGON-HF 연구에서도 관찰된다"고 설명했다. 이어 "진행되고 있는 두 연구도 과거 연구들과 거의 유사한 환자 모집 조건을 가지고 있다"며 "과거 유사 조건 연구들이 실패했는데 다른 결과가 과연 나올 것인지 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 계열 당뇨병 치료제 세마글루타이드(오젬픽)가 약물 재창출 임상에 잇따라 성공하며 비만과 비 알콜성 지방간염(NASH)까지 영역 확장에 나서고 있다. 특히 비만 분야에서 현재 시장을 장악하고 있는 리라글루타이드(삭센다)를 넘어서는 효과를 보이며 형보다 나은 아우로 기대를 모으고 있는데다 치료제가 없는 NASH에서도 괄목할만한 임상 결과를 보이고 있다는 점에서 3관왕에 대한 기대감을 높이고 있다. 세마글루타이드 약물 재창출 봇물…비만 분야 기대 사실 세마글루타이드가 주목 받기 시작한 것은 주사제라는 GLP-1 제제의 한계를 넘어 사상 첫 경구용 약물을 시도하면서부터다. 당뇨약으로 개발된 세마글루타이드가 비만과 NASH로 영역을 확장하고 있다. GLP-1제제가 강력한 항당뇨병 효과를 가졌지만 주사제라는 틀에 갖혀 순응도가 떨어지는 문제를 해결하면서 GLP-1의 새로운 구원 투수로 주목받은 것이다. 물론 GLP-1제제의 명성답게 효과도 충분했다. 당뇨병 약제를 대상으로 한 대규모 임상시험인 'PIONEER'와 'SUSTAIN' 시리즈에서 전통 강호인 DPP-4를 비롯해 SGLT-2 억제제, 경쟁 GLP-1 약제들을 압도하며 유효성을 증명한 것이다. 세계 최초의 경구용, 주사제 병용 GLP-1제제라는 타이틀에 경쟁 약물에 비한 강력한 효과라는 두마리 토끼를 잡으면서 당뇨병 치료제 시장에 새 바람을 몰고온 셈. 실제로 PIONEER-2 연구에서 세마글루타이드는 당뇨병 시장의 강자 SGLT-2i 제제 엠파글리플로진(자디앙)과의 대조 임상에서 26주째 당화혈색소 감소율 1.3%를 기록하며 엠파글리플로진 0.9%를 넘어섰다. SUSTAIN 연구에서도 마찬가지다. 이 임상은 카나글리플로진(인보카나)과 유효성과 안전성을 비교한 무작위 이중맹검 대조 임상 시험. 이 임상에서 세마글루타이드는 52주째 당화혈색소 1.5%를 감소시켜 카나글로프로진 1.0%를 압도했다. 또한 2차 목표였던 당화혈색소 혈당 조절과 유지 측면에서도 세마글루타이드를 복용한 환자는 66.1%가 유지에 성공해 카나글리플로진 45.1%를 따돌렸다. GLP-1 계열에서도 우위는 충분하게 점했다. 리라글루타이드와의 비교 임상에서 역시 30주째 당화혈색소 감소량이 1.7%로 리라글루타이드 1%에 비해 우월했던 이유다. 이러한 결과들을 바탕으로 세마글루타이드는 당뇨병 시장에 새 바람을 몰고 올 것으로 기대를 모았다. 하지만 제조사인 노보노디스크는 새로운 모험을 결정한다. 'PIONEER'와 'SUSTAIN' 임상 시리즈에서 강력한 체중 조절 효과가 나타난 것에 주목한 것이다. 비만 임상 3상서 15% 체중 감량 효과 입증…삭센다 세대 교체 예고 실제로 대규모 임상 시리즈 PIONEER-2에서 세마글루타이드는 치료 52주째 무려 4.7kg의 체중 감량 효과를 보이며 그 가능성을 입증했다. 세마글루타이드가 임상 3상에서 15%의 체중 감소 효과를 보이며 게임체인저로 주목받고 있다. SUSTAIN 임상도 마찬가지. 이 임상에서도 세마글루타이드는 52주째에 평균적으로 5kg 이상(-5.3kg, -5.1kg, -5.0kg)의 체중 감량 효과를 보이면서 주목받았다. 노보노디스크가 빠르게 비만 약물로 재창출을 도모한 것도 이러한 이유 때문이다. 결국 비만과 당뇨가 뗄 수 없는 관계를 지닌데다 비만약 시장이 1조원대를 넘어서는 대형 마켓이라는 점에서 군침을 흘리기 충분했다. 하지만 문제는 역시 임상적 근거였다. 체중 조절 효과를 입증한 대규모 임상시험들이 있었지만 이는 당뇨병에 대한 유효성을 밝히기 위한 임상으로, 가능성만 입증할 뿐 근거로 내세우긴 힘들었던 이유다. 이러한 가운데 2월 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에 마침내 비먄을 타깃으로 하는 세마글루타이드의 3상 임상 결과가 공개되면서 큰 화제를 모으고 있다. 결론적으로 지금까지 나온 그 어떤 비만 약물보다도 강력한 효과를 보이며 전문가들로부터 '게임체인저'라는 칭호을 얻었기 때문이다. 임상 결과(10.1056/NEJMoa2032183)를 보면 이에 대한 근거는 차고 넘친다. 일단 이번 임상은 16개국에서 1961명의 비만 환자를 대상으로 무작위 이중 맹검 대조군 방식으로 진행됐다. 1차 목표인 68주째 체중 감량 효과를 분석하자 세마글루타이드는 무려 14.9%의 감소 효과를 보였다. 대조군이 2.4%에 불과했다는 점을 감안하면 상당한 수치다. 마찬가지로 1차 목표였던 체중 5% 이상 감소율도 월등했다. 세마글루타이드를 처방받은 환자들 중 86.4%가 68주까지 5% 이상 체중이 감소된 상태를 유지한 것이다. 체중이 10% 이상 감소한 상태로 유지된 환자들도 69.1%에 달했다. 이에 따라 노보노디스크는 이러한 임상 결과 등을 바탕으로 미국 식품의약국(FDA)에 비만 약물로 새롭게 승인을 신청한 상태다. 또한 올해 상반기내에 유럽의약품청(EMA)에 이를 신청할 예정이다. 이러한 임상 결과를 바탕으로 전문가들은 리라글루타이드 즉 삭센다를 이을 대형 품목의 탄생을 전망하고 있다. 실제로 사실상 삭센다와 세마글루타이드는 형과 아우의 관계다. 당뇨병 약으로 개발됐지만 비만 치료제로 더 각광을 받고 있는 것도 유사하며 심지어 제조사도 같다. 국내 시장만 봐도 삭센다는 지난해만 368원의 매출(아이큐비아 집계 기준)을 올리며 부동의 1위를 기록하고 있다. 큐시미아 등 경쟁 약물들이 바싹 뒤를 쫓고 있지만 그 차이는 아직 멀다. 세마글루타이드가 출시되면 삭센다의 바통을 이어받는 동시에 신약 효과 등을 더해 비만 시장을 재편할 것이라는 예상이 나오고 있는 것도 이러한 이유 때문이다. 게다가 세마글루타이드는 주 1회 요법으로 삭센다 즉 리라글루타이드의 일 1회 요법보다 접근성 면에서 우위를 가지고 있다는 점도 기대감을 높이는 요인 중 하나다. 익명을 요구한 대한비만학회 임원은 "지금까지 두자리수 체중 감소율을 보인 약은 단 하나도 없다는 점에서 임상 효과로만 본다면 압도적인 약물이라고 볼 수 있다"며 "게다가 당뇨 기전까지 커버가 가능하다는 점에서 삭센다의 장점을 그대로 이어받았고 향정약 프레임에서도 벗어나 있다는 점도 기대할 만 하다"고 설명했다. 이어 그는 "이미 노보노 측에서도 자연스러운 세대 교체를 위한 작업을 진행중인 것으로 알고 있다"며 "하지만 말 그대로 임상은 임상일 뿐 리얼월드데이터 등을 통해 한번 더 검증이 필요하다는 점에서 섣부르게 판단하기는 이르다고 본다"고 덧붙였다. 비만 넘어 NASH 시장 개척 순항…전문가 평가도 긍정적 하지만 세마글루타이드의 욕심은 비만에서 끝나지 않고 있다. 강력한 체중 조절 효과를 바탕으로 다양한 분야로 적응증을 노리고 있는 것. 국내 전문가들이 세마글루타이드를 NASH 가이드라인에 올리며 기대를 갖고 있다. 비 알콜성 지방간염(NASH) 분야가 대표적인 경우다. 결국 비 알콜성 지방간염도 체중 감량이 중요한 임상적 지표라는 점에서 이 분야로의 약물 재창출에 열을 올리고 있는 셈이다. 이에 대한 임상 결과도 기대할만한 수준이다. 지난해 미국간학회(AASLD)에서 공개된 2상 임상 결과가 대표적인 경우다. 전 세계 17개국에서 비 알콜성 지방간염 환자 320명을 대상으로 진행중인 무작위 이중 맹검 대조군 임상에서 세마글루타이드는 최대 60% 가까이 NASH를 소실시켰다. 구체적으로 보면 0.1mg을 처방받은 환자는 1차 종료점인 72주째 40.4%의 환자가 비 알콜성 지방간염이 소실됐다. 0.2mg도 마찬가지로 35.6%가 소실되는 결과를 얻었고 0.4mg의 경우 무려 58.9%의 환자들이 악화 없이 비 알콜성 지방간염에서 벗어났다. 더욱이 당뇨병약으로 개발돼 비만약으로 주목받고 있는 만큼 이에 대한 부가적 효과들도 분명했다. 환자들에게서 평균 12.5%의 체중 감소 효과가 나타났으며 당화혈색소도 1.5%나 감소시켰다. 당뇨병이 있는 비 알콜성 지방간염 환자나 비만과 비 알콜성 지방간염을 함께 가지고 있는 환자에게 유용한 옵션이 될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 임상 결과가 공개되면서 국내 전문가들도 상당한 기대감을 보이고 있다. 사실상 현재 비 알콜성 지방간염에 대한 뚜렷한 치료제가 없다는 점에서 더욱 기대감이 높은 상황. 대한간학회가 9년 만에 비 알콜성 지방간염 가이드라인 개정을 준비하면서 세마글루타이드를 전면에 내세운 것도 이와 무관하지 않다. 실제로 간학회는 오는 5월 발표되는 가이드라인 개정판에 세마글루타이드를 사실상 최우선 권고했다. 아직 3상이 진행중인 상황에서 공식 가이드라인에 이름을 올린다는 것은 매우 생소한 일. 그만큼 이 약물에 거는 기대가 높다는 것을 의미한다. 서울의대 소화기내과 김원 교수는 "세마글루타이드가 강력한 체중 감소 효과를 바탕으로 비 알콜성 지방간염 치료에 효과를 보이고 있다"며 "2상 임상에서 0.1mg의 용량만으로도 40% 소실률을 보인 것은 인정할만 하다는 전문가들의 판단으로 가이드라인에 명시했다"고 말했다. 그는 이어 "하지만 아직까지 국내에 세마글루타이드가 들어와 있지 않은 상황이라는 점에서 근거 중심의 가이드라인 작업을 위한 사전 준비로 볼 수 있다"고 강조했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "주사치료가 당뇨병 치료의 가장 마지막 단계라는 오해는 풀어야 한다." 최근 메디칼타임즈와 만난 경희대병원 내분비대사내과 오승준 교수(대한당뇨병학회 법제위원회 이사)는 국내 대표적 만성질환인 당뇨병 분야 주사치료에 대한 높은 진입장벽 대해 이같은 의견을 밝혔다. 오승준 보험이사 오 교수는 "환자와 의료진 모두가 주사치료제에 대한 선입견을 갖고 있는 상황"이라면서 "하지만, 환자 상황에 따라 주사치료제가 가장 최선의 치료전략이 될 수도 있기 때문에 의료진과 환자 모두 이러한 오해를 해소하려는 노력이 필요하다"고 거듭 강조했다. 이렇듯 당뇨병 치료 패러다임이 빠르게 변화하기 시작한 것은, 기본적인 혈당강하효과에 더해 심혈관 안전성과 나아가 심혈관 보호효과라는 혜택을 검증해낸 경구제 및 주사제들이 속속 진입하면서 부터다. 국내외 주요 당뇨병학회에서는 이를 근거로, 제2형 당뇨병 환자의 경우 심혈관질환 및 만성 신장질환 등 동반질환 관리를 한층 강조하는 분위기다. 실제 미국당뇨병학회(ADA) 및 유럽당뇨병학회(EASD)는 경구제인 'SGLT-2 억제제'의 대규모 심혈관계임상(Cardiovascular Outcome Trial, 이하 CVOT) 결과들을 인정했고, 주사제인 'GLP-1 유사체'도 죽상경화성심혈관질환(ASCVD), 심부전(HF) 또는 만성신장질환(CKD)을 진단받았거나 위험성이 높은 환자들에서는 우선 권고치료제로 상향조정한 상태. 오 교수는 "대한당뇨병학회 진료지침은 2019년 개정된 이후로 아직까지 변동이 없고, 다음 개정판을 작업중"이라면서 "주요 글로벌 가이드라인은 ADA와 EASD 두 학회가 공동 컨센서스를 형성해 마련한 것이다. 대한당뇨병학회 진료지침 또한 국제적으로 발표된 논문들을 바탕으로 작성되기에 개인적으로는 그 내용이 글로벌 가이드라인들과 크게 다르지 않을 것이라고 전망한다"고 전했다. 일단 2008년, '로시글리타존' 성분제제에 심장병 발생 및 사망위험을 높인다는 메타분석 결과가 나오면서 당뇨병 치료 가이드라인들은 당뇨병 치료제의 심혈관질환 안전성을 주목하게된 계기가 됐다. 이후 모든 당뇨병 치료제에 대해서는 심혈관계 안전성을 입증할 수 있도록 심혈관계결과임상을 진행해야만 한다는 가이드라인이 신설됐고, 당뇨병 치료제는 혈당강하효과와 함께 심혈관계 혜택을 갖춰야 한다는 인식이 자리잡은 것이다. 오 교수는 "2008년 이후 오늘 날까지 최소 13만명 이상의 당뇨병 환자들을 대상으로 많은 CVOT 임상이 진행됐으며 크게 DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 유사체로 구분되는 세 가지 계열 약제가 개발됐다"면서 "해당 약제들로 진행된 CVOT는 약 20건 가량으로 파악된다"고 말했다. 당뇨병 치료제 시장 "심혈관 혜택 중립적인 결과 주목해봐야" 치료제 계열별로 CVOT 임상결과들을 살펴보면, 먼저 DPP-4 억제제는 심혈관계에 해를 끼치지 않으면서도 특별한 개선효과를 보고하지 않는 '중립적인(Neutral)' 결과지를 보였다. 또 SGLT-2 억제제로는 '카나글리플로진'과 '엠파글리플로진'이 CVOT에서 의미있는 결과를 나타내며 주목을 받았다. 따라서 2019년 ADA 가이드라인에서는 이를 반영해 심혈관질환을 동반했거나 위험성이 높은 환자에게는 우선권고 약제로 추천하는 변화가 일었다. 이후 발표된 2020년 가이드라인에서는 동일 계열약 '다파글리플로진'을 심부전(HF) 환자에서 효과가 있는 약제로 추가시켰다. 오 교수는 "하지만 SGLT-2 억제제 관련 최근의 연구동향을 보게되면, 중립적인 결과들이 다수 발표돼 귀추를 주목할 필요성은 있다"고 평가했다. 이어 주사제인 GLP-1 유사체의 경우 크게 동물유래의 'Exendin-4 기반' 성분과 인간유래 성분으로 구분되는데, 동물유래 성분인 '릭시세나타이드'의 CVOT 임상 결과는 중립으로 나타났다. 인간유래 성분은 1일1회 투여하는 '리라글루타이드(제품명 빅토자)'가 'LEADER 연구'에서 심혈관계 개선효과를 나타냈고, 주1회 투여제형인 '둘라글루타이드(제품명 트루리시티)' 또한 'REWIND 연구'를 통해 심혈관계 관련 유의미한 혜택을 보고했다. 주목할 점은, 인간유래 성분의 GLP-1 유사체는 대체적으로 긍정적인 CVOT 임상 결과들을 보고하고 있다는 대목이었다. 오 교수는 "GLP-1 유사체는 임상을 통해 체중감량 효과와 심혈관계 위험 감소효과가 있다고 확인되었기에 비만하거나 심혈관질환을 동반한 환자들에 우선 사용을 추천하는 것"이라며 "현재 가이드라인은 1차 약제를 사용한 이후 2차 약제를 선택함에 있어 환자의 심혈관질환 동반여부를 고려해 이에 혜택이 있는 치료제들을 권장하고 있으며, 심혈관계 문제가 없다면 기존 가이드라인을 그대로 따르도록 하는 상황"이라고 말했다. 이러한 분위기를 수용해 미국 및 유럽 당뇨병 치료 가이드라인들의 변화도 빨라졌다. ADA 가이드라인은 올해 전문가 합의문을 통해 당뇨병 주사치료제 중에서도 GLP-1 유사체를 인슐린에 앞서 우선 권고한다는 입장을 밝힌 것이다. 오 교수는 "의료진과 환자 모두의 입장에서 가장 좋은 약제는 장시간 사용할 수 있는 약제일 것이다. 투여를 자주해야 한다면 환자가 선호할 이유가 전혀 없다"면서 "GLP-1 유사체는 최근 '둘라글루타이드'와 같이 주1회 투여하는 제형을 개발하는 추세라고 할 수 있다. 공복혈당을 낮추는 것은 기저인슐린의 역할인데, 현재 인슐린은 하루1번 투여해야 한다"고 변화를 설명했다. 처방기준 손질 10여년간 정체…학계 "현실 반영한 조정 필요해" 오승준 보험이사 국내 상황을 놓고 오 교수는 "대한당뇨병학회 진료지침도 주요 글로벌 가이드라인의 경향을 따르고자 하고 있지만, 우리나라의 상황을 반영하지 않고 현실과 완전히 동떨어진 이상적인 지침을 발표하기엔 어려움이 있다"고 운을 뗐다. 그러면서 "우리나라의 GLP-1 유사체 처방기준은 최초의 GLP-1 유사체인 '엑세나타이드'가 허가될때 영국국립보건임상연구원(NICE) 가이드라인을 참고해 마련된 바있는데 당시 NICE의 GLP-1 유사체 처방 가이드라인은 체질량지수(BMI) 35kg/m2 이상의 환자였다"며 "우리나라는 서구에 비해 비만율이 높지 않기에 이보다 조금 낮은 BMI 30을 기준으로 적용했다"고 설명했다. 문제는, GLP-1 유사체가 당시 처방기준에 체중 관련 요건이 포함되면서 3차 약제로 허가를 받았던지라, 실제로 사용할 수 있는 환자군이 많지 않았다는 얘기다. 이유인 즉슨, 3차 약제는 1~2차 약제를 모두 사용하고도 혈당조절에 어려움을 겪는 환자들이 사용하는 약제이기 때문에 치료제의 효과를 확인하는데 어려움이 있어서다. 오 교수는 "3차 약제가 2차 약제로만 사용돼도 효과를 충분히 확인할 수 있다. 미국당뇨병학회에서도 과거 3차 약제 수준에서 권고했던 GLP-1 유사체를 최근에서야 2차 약제 수준으로 끌어올린 이유"라고 전했다. 현재 GLP-1 유사체의 국내 보험 급여기준에 대한 문제점도 제기된다. 기준에 따르면 주사치료를 하는 환자의 경우, 기저인슐린으로 혈당조절이 어려울때 GLP-1 유사체를 처방하도록 하고 있다. 경구제를 사용하고 있다면 BMI 25kg/m2 이상 또는 인슐린요법을 진행할 수 없는 경우에서 '메트포르민'과 '설포닐우레아(SU)' 두 약제로 혈당조절에 실패했을때 GLP-1 유사체를 추가로 사용할 수있는 상황이다. 오 교수는 "정작 문제는 최근 메트포르민과 설포닐우레아 조합의 병용요법은 많이 사용되지 않는다"면서 "해당기준은 지금으로부터 10여년전 마련된 것으로, 현재의 상황을 반영해 변화가 필요한 조항이라고 본다. GLP-1 유사체를 사용하기 위해 더 좋은 경구제 조합을 두고도 메트포르민과 설포닐우레아를 사용할 수는 없지 않은가"라고 반문했다. 이와 관련해 학회에서도 GLP-1 유사체의 보험 급여기준에 대한 수정 논의가 진행되는 상황이라고 전했다. 끝으로 오 교수는 "우선 GLP-1 유사체 처방시 체중을 고려하지 않아야 한다는 것이 학회의 의견"이라면서 "개인적으로는 메트포르민 및 설포닐우레아 병용요법으로 효과가 없는 환자에 사용해야 한다는 기준의 경우, GLP-1 유사체를 3차 치료제로 활용해야 한다는 의미로 해석하고 이를 존중하여, 경구용 혈당강하제 종류가 상당히 다양해진 현재 실정에 맞게 '경구 2제 병용요법 이후 GLP-1 유사체를 사용할 수 있다'는 방향으로 수정될 필요가 있다고 생각한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 심혈관혜택을 겸비한 경구 혈당강하제로 포지셔닝을 강화하고 있는 'SGLT-2 억제제' 계열 약제들의 용량별 부작용 평가결과가 나왔다. 지금껏 보고된 총 51편의 대규모 무작위대조군임상(RCT) 결과들을 메타분석한 결과지로, 고용량과 저용량 제형 모두 심각한 이상반응이나 사망 사고 이슈 등에는 어떠한 차이도 없는 것으로 보고했다. 다만, 계열약 가운데 국내 시장에는 들어와있지 않은 '카나글리플로진(제품명 인보카나)'의 경우 용량에 따른 일부 이상반응 이슈가 증가하는 경향성이 관찰되며 나머지 계열 성분과는 차이를 보였다는게 핵심이다. SGLT-2 억제제를 고용량과 저용량 제형으로 구분해 용량별 이상반응 발생을 저울질한 최신 메타분석 결과지가, 국제학술지인 임상내분비대사학회지(Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism) 11월12일자 온라인판에 게재됐다(J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(11)). 무엇보다, 심혈관보호효과와 신장보호효과를 앞세워 주요 경구 혈당강하제로 자리잡고 있는 SGLT-2 억제제 계열약들의 용량별 이상반응 발생을 비교한 것이 주목할 부분이었다. 각 성분제제의 랜드마크 임상들을 근거로 저용량 제형과 고용량 제형에서 지금껏 보고된 이상반응 사례들을 직접 비교평가한 것. 그 결과, 저용량과 고용량 사용에 따른 전반적인 이상반응 발생에는 차이가 없는 것으로 나타났다. 해당 연구를 살펴보면, 2006년1월부터 2020년 3월까지 국제 논문 등록데이터베이스인 메드라인(MEDLINE), 앰베이스(EMBASE), 코크레인 라이브러리(Cochrane Library)에 보고된 SGLT-2 억제제를 사용한 제2형 당뇨병 환자 대상의 무작위대조군임상(RCT) 연구결과들이 분석대상에 포함이 됐다. 여기서 해당 계열약제의 저용량과 고용량 제형에서 보고된 이상반응 사례들만을 뽑아내, 상대적인 위험도(relative risks, 이하 RR)를 각각 평가한 것이다. 동시에 개별적인 계열약제들을 비롯한 추적관찰기간에 따른 하위분석(Prespecified subgroup analyses)을 진행했다. 일단 메타분석에는 총 2만4371명의 환자들을 대상으로 진행된 51건의 RCT 임상이 대상으로 잡혔다. 이들은 총 1만2208명이 SGLT-2 억제제 고용량 제형을 투약받았으며 1만2163명이 저용량을 투약받았다. 주요 결과를 보면, 전반적인 안전성 평가를 놓고 고용량과 저용량 제형에서는 통계적으로도 의미있는 차이를 보고하지 않았다. 이는 중증 이상반응을 비롯한 부작용에 따른 치료 중단, 사망 위험 등을 모두 포함한 결과였다. SGLT-2 억제제 계열약들에서 보고되는 대표적 이상반응인 감염증, 근골격계질환, 위장관 장애, 혈청 침투압이뇨(osmotic diuresis) 관련 이상반응, 신장관련 이상반응, 대사 및 영양장애 등도 해당됐다. 하지만, 계열약 가운데 '카나글리플로진' 성분의 경우 경증 이상반응 발생을 놓고 상대적 위험도가 다소 증가하는 것으로 평가됐다. 전반적인 안전성 평가자료를 보면 이렇다. 전체 SGLT-2 억제제 계열약들은 고용량 제형을 사용한 경우에도 안전성 이슈 발생에 유의한 차이를 보이지 않았다. '엠파글리플로진'의 경우 대표 임상인 'EMPA-REG OUTCOME 연구' 결과, 25mg 고용량 제형은 저용량인 10mg 제형과 비교시 사망 사고나 중증 이상반응 발생에 유의한 차이가 없었다. 그런데 카나글리플로진 성분은 얘기가 달랐다. 기타 다른 이상반응은 예외로 하고, 카나글리플로진 300mg의 경우 체내 수분량과 관련한 이상반응(volume-related AEs) 발생이 증가하는 경향성을 나타낸 것이다. 이때 상대적 위험도는 35% 올라간 것으로 분석했다. 이와 관련, 분석 대상에 포함된 카나글리플로진의 임상 연구는 3건으로, 각각 52주(2건) 및 104주간(1건)의 추적관찰기간을 진행했으며 메트포르민이나 인슐린과의 병용요법으로 사용한 경우가 해당됐다. 한편 연구팀은 논문을 통해 "해당 계열약제에서 투약용량에 따른 전반적인 안전성에는 차이가 없는 것으로 나타났다"며 "이는 SGLT-2 억제제 저용량 제형에 중증 이상반응을 경험하지 않은 환자에서는, 용량을 고용량으로 늘려도 안전할 수 있다는 의미를 시사한다"고 설명했다. 그러면서 "용량과 관련해 이상반응 발생에는 차이가 날 것이라는 우려해 대해 '어떠한 임상적 근거도 없다'는 사실을 뒷받침해주는 결과"라며 "환자 진료를 보는 클리닉에서는 필요할 경우 SGLT-2 억제제의 투약용량을 저용량부터 고용량까지 안전하게 사용할 수 있다는 뜻도 된다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 2년 주기로 개정판을 선보이는 국제신장학회의 당뇨병 동반환자 치료지침이 처음으로 공개됐다. 고혈압을 동반한 만성신장질환자에서는 'ACE 억제제'나 'ARB 억제제' 계열약제를 우선 권고했으며, 제2형 당뇨병을 동반한 환자의 경우엔 '메트포르민'의 일차 병용 선택지로 'SGLT-2 억제제'를, 이후 'GLP-1 작용제'를 대체약제로 추천했다. 국제신장학회(Kidney Disease Improvement Global Outcome, 이하 KDIGO)가 올해 마지막 개정작업을 진행한 만성신장질환자에서의 당뇨병 관리지침을 새롭게 발표했다(https://doi.org/10.7326/M20-5938). 국제내과학연보(Annals of Internal Medicine) 10월10일자 온라인판에 게재된 해당 가이드라인의 경우, 통상 1~2년 주기로 개정판을 선보인다는 점에서 최신 치료제의 임상근거를 반영했다는 평가다. 주요 변화를 살펴보면, 만성신장질환과 당뇨병을 동반한 환자에 48개의 관리지침 및 총 12개의 권고사항을 추려냈다. 목표혈당 모니터링과 동시에 식이교육 및 운동 등의 생활습관 중재치료, 신장질환을 고려한 혈당강하제 선택을 강조한 것이 특징이다. 학회는 "만성신장질환자에 40% 이상은 당뇨병을 동반하게 된다. 이들은 결국 신부전으로 인한 투석이나 신장이식을 받게되는데 이번 지침은 동반질환자를 대상으로 나온 KDIGO의 첫 가이드라인"이라고 밝혔다. 그러면서 "무엇보다 신장전문의가 아닌 일차 클리닉 개원의들을 주요 대상으로 고려했다"면서 "때문에 심장전문의 및 내분비내과의사, 일차 클리닉 의료진들을 대상으로 신장질환의 중증도에 따른 약물 치료전략을 새롭게 구분했다"고 설명했다. 고혈압-당뇨병 동반 RAS 억제제 우선, 콩팥병 "절대적 금연 권고" 지침의 세부사항에 따르면 당뇨병과 고혈압, 단백뇨를 동반한 환자들의 경우 고혈압 약제의 선택에도 차등을 뒀다. 이들에서는 RAS 억제제 계열약인 'ACE 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor)' 또는 'ARB 억제제(angiotensin II receptor blocker)'에 대한 권고사항을 한층 강조한 것이다. 단백뇨의 경우, 알부민-크레아티닌 비율이 30mg/g을 초과한 이들이 해당됐으며 ACE 억제제나 ARB 억제제를 사용하는 환자들에서는 혈중 칼륨과 크레아티닌 수치를 2~4주간격으로 모니터링하면서 투약용량을 조절할 것을 당부했다. 이후 해당 약제를 사용하다 이상반응이 나타난다면, RAS 억제제 계열 이외의 대체약제로 투약전환해야 한다는 점을 분명히 했다. 이밖에도 당뇨병과 만성신장질환을 동반한 환자에서는 무조건적인 금연을 권고했으며, 혈당모니터링에 있어서도 단서조항을 달았다. 투석치료를 받지않는 두 가지 만성질환을 동반한 환자의 경우엔, 당화혈색소(HbA1c)의 목표치를 잡기보다는 엄격한 혈당모니터링이 더욱 우선시될 수 있다는 대목이다. 이유인 즉슨, 사구체여과율(eGFR)이 30mL/min/1.73m2 미만인 경우 적혈구의 수명 단축으로 인해 당화혈색소 수치가 낮아지는 경향이 있으므로 이를 고려해야 한다는 설명. 더불어 연속혈당측정(CGM)은 만성신장질환에는 영향을 미치지 않기 때문에, 대체옵션으로 사용해볼 수 있다고 권고했다. 목표 당화혈색소 수치는, 환자마다 저혈당 위험도를 고려해야겠지만 일반적으로 '6.5~8.0%' 범위를 정상구간으로 잡았으며 CGM은 '70~180mg/dL'가 해당됐다. 메트포르민 선택지 1순위 SGLT-2 억제제 "이후 GLP-1 작용제 고려" 한편 혈당강하제의 선택을 놓고는, 최근 대규모 임상을 통해 신장 보호효과가 지속적으로 보고되는 'SGLT-2 억제제'의 병용사용을 우선적으로 추천했다. 사구체여과율이 30mL/min/1.73m2 이상으로 제2형 당뇨병과 만성신장질환을 동반한 환자에서는 최적의 조합으로 '메트포르민'과 SGLT-2 억제제의 사용을 적극 권고한 것이다. 이러한 병용전략에도 불구 혈당조절이 잘 되지 않는 환자이거나, 사용대상에 포함되지 않는 환자의 경우에서는 지속형 'GLP-1 수용체 작용제'를 대체옵션으로 선택할 것을 명령했다. 이러한 지침의 변화는 작년부터 보고되고 있는 SGLT-2 억제제의 대규모 임상결과를 근거로 들었다. 계열약으로는 '카나글리플로진'의 'CREDENCE 연구'를 비롯한 '다파글리플로진(제품명 포시가)'의 'DAPA-CKD 연구' 등에서 만성신장질환의 진행 위험이나 당뇨병성 신장병증 악화 위험을 지연시키는 일부 혜택을 보고했기 때문이다. 학회는 지침을 통해 "최근에 신약후보물질로 피네레논(finerenone) 등이 당뇨병성 만성신장질환에 혜택을 보고하는 등 기대를 모으고 있다"면서 "다만 만성신장질환과 제1형 당뇨병을 동반한 환자에서는 인슐린 치료에 병용할 수 있는 혈당강하제에서는 아직도 신장혜택을 놓고 충분한 임상근거가 나오질 않고 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 SGLT-2 억제제 신약 '에르투글리플로진(제품명 스테글라트로)'의 대규모 심혈관 안전성평가 임상(CVOT) 'VERTIS-CV 연구'의 추가분석 결과가 나왔다. 주목할 점은, 심혈관 혜택보다는 위약 대비 비열등한 효과 검증에 머물러야 했던 지난 6월 미국당뇨병학회(ADA) 최초 분석 결과와는 일부 결을 달리했다는 부분이다. 다파글리플로진이나 엠파글리플로진 등 SGLT-2 억제제 선발 계열약들과 비슷하게, 심박출률이 감소한 심부전 환자나 신기능이 일부 보존된 환자에서는 개선혜택이 두드러지는 것으로 보고하며 계열효과에 대한 기대감을 다시 한 번 조명했다. 코로나19 대유행 여파로 온라인 회의로 생중계된 올해 유럽당뇨병학회(EASD) 학술대회에서는 SGLT-2 억제제 에르투글리플로진의 대규모 심혈관 임상의 추가 분석 데이터가 25일 현지시간 공개됐다. 학회 발표를 진행한 미국 미시시피메디칼센터장인 자베드 버틀러(Javed Butler) 교수는 "모든 계열들에서는 통상 혈당강하 효과에 더해 심부전 입원율을 개선하는 혜택을 보여주고 있다"면서 "어떤 성분이 좋은지에 대해서는 가이드라인 근거수준과 각종 허가 적응증 등을 참조해야겠지만, 이번 에르투글리플로진의 임상 결과를 놓고 약물 계열효과에 대해선 보다 심도 깊은 논의들이 진행될 수 있을 것"이라고 밝혔다. 이어 "특히 기존 심혈관질환이나 만성신장질환 감소, 심부전 개선 목표 등을 고려하면서 각 성분제제들 마다의 처방을 고려해볼 수 있을 것"이라고 덧붙였다. 이번 학회에서는 VERTIS CV 연구에 큰 특징으로는, 신장 아웃콤 평가 데이터를 꼽았다. 신장 사망을 비롯한 투석이 필요한 경우 또는 혈청 크레아티닌 수치가 두 배가 되는 시점 등을 복합 평가한 결과 에르투글리플로진은 위약과의 비교에서 상대적 위험도를 통계적으로 유의하게 34% 감소시킨 것이다. 이러한 수치는 대략 절대적 감소 수치로는 1% 정도에 해당됐지만, 다른 계열약들의 임상 결과와 비교했을때, 신장보호 혜택에 대해서는 계열효과를 유추해볼 수 있다는 결론이었다. 더욱이 사구체여과율(eGFR)이 40% 이상 떨어진 환자에서는 이러한 신장보호 효과가 더 많다는 점을 지목했다. 학회는 "신장보호 효과를 놓고서는 계열약들과 비견되는 여러 지표들을 제시했지만, 관건은 심혈관질환 보호효과였다"면서 "VERTIS CV 연구의 전반적인 혜택을 보면, 심부전 환자의 입원 예방 혜택을 제외하고는 심혈관 혜택이 상대적으로 적은 것으로 나타난다"고 평가했다. 그러면서 "에르투글리플로진 임상의 특징은, 환자 모집 디자인 상 심부전 환자의 과거력과 좌심실 박출률을 따로 구분해 분석한 것이 나머지 대규모 CVOT 임상들과 차이점"이라며 "환자들의 25% 수준이 심부전 과거력을 가지고 있었고, 절반 가량이 심박츌률이 보존된 심부전 환자들이었는데 심부전 입원율을 위약 대비 상대적으로 30% 감소시켰다. 이는 대략 0.5%의 절대적 감소치를 나타낸 것"이라고 분석했다. 논의를 통해 "이러한 수치는 매우 작아서 신뢰근거로 만들기엔 다소 빈약할 수 있겠지만, 계열효과에 대한 일부 힌트를 제시해주는 결과"라며 "해당 환자군을 대상으로 잡은 추가적인 임상 결과들이 기다려지는 이유"라고 덧붙였다. 무엇보다 에르투글리플로진의 VERTIS-CV 연구에서 주목할 점은, 여타 SGLT-2 억제제 계열약의 대규모 심혈관임상들과 비교해 '심혈관질환' 동반환자들의 참여율이 100%였다는 대목이다. 특히, SGLT-2 억제제 계열약에서 부각되는 '심부전' 환자의 등록 비중은 타 CVOT에 비해 두 배 이상 큰 규모를 보인 것. 실제, 심부전 과거력을 가진 환자들의 임상참여율을 놓고 다파글리플로진의 경우 10.0%(DECLARE-TIMI 58 연구), 엠파글리플로진 10.1%(EMPA-REG OUTCOME 연구), 카나글리플로진 14.4%(CANVAS 연구)인데 반해 이번 VERTIS-CV 연구에는 23.7%의 심부전 환자들이 등록되면서 최대치를 기록한 것이다. 위약 대비 비열등성 검증을 위한 주요 심혈관사건(MACE) 비교(일차 평가지표)에서는 안전성을 검증받은 동시에, 우월성 검증을 위한 이차 평가지표 분석의 경우엔 심부전 입원 위험을 30%까지 감소시키며 우월한 개선혜택을 보였다. 이차 평가지표인 인심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 통계적으로 유의한 개선효과까지는 확인하지 못했으나, SGLT-2 억제제 계열약들에서 공통적으로 제시되는 심부전 개선 및 신장 보호효과 만큼은 일관된 흐름을 재확인시켜줬다는 평가다. 관전 포인트. "HFpEF 개선 및 신장효과 일관성 두드러져" 세부 데이터를 살펴보면, 이중맹검방식으로 진행된 이번 위약대조군임상은 평균 3.5년간의 추적관찰이 진행됐다. 전향적 분석 연구(ITT)에는 총 8246명의 제2형 당뇨병과 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)을 동반한 환자들이 임상에 100% 등록됐다. 이들을 위약군(2747명)과 에르투글리플로진5mg 투약군(2752명), 에르투글리플로진15mg 투약군(2747명)으로 각각 구분해 효과와 안전성을 평가했다. 연구시작시 임상 등록환자들은 연령대가 64.4세로 남성 환자의 비율이 70.3%로 높았다. 인종과 관련해서는 백인(87.8%)이 가장 많았고 뒤이어 아시아인이 6.1%로 많은 분포를 보였다. 특징적으로 이들은 제2형 당뇨병에 더해 심혈관질환 과거력을 다양하게 동반하고 있었다. 에르투글리플로진 투약군의 경우 관상동맥질환(CAD) 75.4%를 비롯한 심근경색 47.7%, 관상동맥재개통술(coronary revascularization) 57.8%, 심부전 23.4%, 말초동맥질환(PAD) 18.7%, 뇌혈관질환 23.2%, 뇌졸중 21.5% 등을 차지했던 것. 결과적으로, 심혈관질환 고위험군에서 에르투글리플로진이 가진 심혈관 이차예방효과를 파악하는데 초점을 잡은 것으로 풀이된다. 일단 앞선 결과와 마찬가지로 에르투글리플로진의 혈당강하(당화혈색소 개선) 및 체중과 수축기혈압 감소효과에는 일관된 혜택을 보고했다. 관건은, VERTIS-CV 연구가 집중한 심혈관 혜택과 신장 보호효과. 그 결과, 우월성 검증을 위한 이차 평가지표였던 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 에르투글리플로진 투약군에서 8.1%로 위약군 9.1% 대비 위험도가 12% 낮았지만 통계적으로 유의한 수준에는 들지 못했다. 다만, 심부전 입원 지표의 경우 에르투글리플로진 투약군은 심부전 입원이 2.5%로 위약군 3.6%에 비해 위험도를 30% 감소시키며 통계적으로도 두드러지는 개선효과를 제시한 것이다. 신장관련 사망 및 투석/이식 또는 혈청 크레아티닌이 두배가 되는 경우 등 신장 복합 평가지표도 에르투글리플로진 투약군에서 위약 대비 위험도를 19% 줄였으나 통계적 유의성으로 이어지지는 못했지만 경향성을 확인했다. 한편 현재 경구용 혈당강하제 시장에서 SGLT-2 억제제를 주목하는 이유는 간단하다. 2010년 심장병 안전성 문제로 시장 퇴출 파장을 일으킨 TZD 계열약 '아반디아(-글리타존)' 사태를 통해 처방권에 진입하는 모든 혈당강하제들에 심혈관 안전성 평가자료가 요구됐는데, 신규 경구제인 SGLT-2 억제제에서는 이러한 안전성을 넘어 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 개선, 신장 보호효과 등에 두드러지는 혜택이 확인되면서 국내외 진료지침 변화를 주도하는 상황이다(Can J Diabetes. 2020 Feb;44[1]:61-7).

메디칼타임즈=원종혁 기자 일차 약제인 '메트포르민' 사용 이후에도 혈당관리가 잘 안 되는 제2형 당뇨병 환자들이 적지 않다. 더불어 심혈관계 질환(CVD)이나 만성신장질환(CKD)까지 동반한 환자들의 수도 드물지 않은 상황. 결국, 이러한 환자들에는 치료 초기부터 경구 혈당강하제들의 약물 병용요법을 고려할 수밖에 없는 이유다. 현재 해당 환자들에 사용할 수 있는 치료제 옵션들에는 설포닐우레아(SU)부터 티아졸리디네디온(TZD), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제, 기저 인슐린 등 다양한 선택지가 주어졌는데 이들 병용 약제들의 선택과 기준에도 원칙이 잡혀있다. 국내 당뇨병 전문가들은 "새로 나온 특정 계열약제들이 심혈관계나 신장보호 효과 등으로 주목받고 있지만, 모든 환자에 만능약이 아니라 개별 환자마다의 효과와 부작용 문제들을 신중히 따져보고 쓰는 것이 중요하다"는 평가를 내놓고 있다. 출처: ICDM 2020 온라인 연례 학술대회 서성환 교수 발표 중. 코로나19 감염병 대유행 사태로 인해 대한당뇨병학회(이사장 윤건호)가 18일부터 19일까지 2일간 온라인으로 연례 국제학술대회(ICDM 2020)를 진행한 가운데, 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 경구 혈당강하제들의 병용전략에 대한 전문가 평가를 내놨다. 여기서 제2형 당뇨병 환자들의 당화혈색소(HbA1c) 관리를 위해 병용전략을 시행할 때에는, 중요한 평가요소로 몇 가지 접근방식을 꼽았다. 치료전략을 간소화하거나 환자의 비용부담을 최소화시키도록 하고, 용량을 나눠 주거나 복약 순응도를 끌어올리는 방편으로 가능한 '고정용량복합제(FDC)'나 '복합제(polypills)'의 사용을 우선적으로 고려해봐야 한다는 것이다. 발제자로 자리한 동아의대 내분비내과 서성환 교수는 "환자들이 혈당강하제를 복용하는 방식이나 투약시기 등을 상담을 통해 확인하고, 처방 약제들이 어떠한 혜택을 주는지 명확히 설명해줘야 한다"며 "그리고 환자 개별적으로 약을 복용하는데 어떠한 혜택이나 불편함이 있는지 지속적으로 확인해봄과 동시에 복용하는 약제들의 상호작용이나 부작용을 논의해야 한다"고 전제했다. 일단, 제2형 당뇨병 관리분야 일차 치료제인 '메트포르민'의 사용 전략에 대한 전반적인 국내 지침 상황도 설명했다. 대한당뇨병학회와 대한신장학회가 공동 개정한 지침에서는, 메트포르민의 우선적 처방은 사구체여과율(eGFR)이 45mL/min/1.73m2 이상인 환자들로 규정됐다. 여기서 사구체여과율이 30~44에 해당하는 환자는 메트포르민 치료를 시작하지 말아야 하며, 만약 이미 사용 중인 상황이라면 하루 투약 용량을 1000mg 이하로 조절할 것을 당부했다. 서 교수는 "메트포르민의 처방과 관련한 금기사항은 사구체여과율이 30 미만으로 떨어진 환자들"이라며 "환자들에는 지속적인 신장기능 평가가 무엇보다 중요하다"고 설명했다. 이어 메트포르민과 생활습관 중재치료만으로는 당화혈색소 조절이 충분치 않은 환자들에서는, 다음 병용요법으로 순차치료 전략을 밟아가게 된다. 일반적으로 현행 제2형 당뇨병 지침들에서는 일차 치료를 시행하였음에도 당화혈색소 수치가 목표치보다 1.5% 이상 높은 환자들의 경우에는, 2제 병용요법을 적용하는 권고대상에 포함시킨다. 서 교수는 "두 가지 이상의 혈당강하제를 사용하는 것에는 반드시 다른 작용기전의 약물을 병합하는 것이 기본 원칙"이라며 "두 개 약제를 병용사용할 때에는 용량을 점차 증량해가는 방향으로 진행하다 고용량 단독 약제를 사용할 때보다 부작용 위험이 더 적도록 고려에 넣어야 한다"고 밝혔다. 그는 "지금껏 나온 여러 메타분석 결과들에서도 메타포르민에 새로운 계열의 비인슐린제제들을 추가했을때 통상 당화혈색소 수치가 0.7~1.0% 감소한다고 보고된다"면서 "기존 치료요법으로 3개월 가량 사용 중에도 목표 당화혈색소 수치에 도달하지 못한다면, 죽상동맥경화증이나 만성신장질환을 가진 특정 환자가 아닐 경우 메트포르민과의 병용조합으로 이외 계열 약제의 추가사용을 우선 고려해볼 수 있다"고 설명했다. 여기엔 설포닐우레아(SU)를 비롯한 티아졸리디네디온(TZD), DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제, 기저 인슐린 등이 속한다. 서 교수는 "2제 병용요법 시행 이후에도 목표 당화혈색소 수치 도달을 위해 세 번째 혈당강하제의 추가가 필요한 환자들을 대상으로 한 연구들은 현재 나와있는 임상적 근거들이 매우 적은 상황"이라며 "모든 환자들에서는 혈당강하제들의 효과에 더해 부작용과 환자 비용 부담 문제 등을 지속적으로 고민해봐야 한다"고 평가했다. 미국 및 유럽 당뇨병 관리지침 변화 기조 "신규약제 만능약 이해 금물" 올해 마지막 개정작업을 진행한 미국당뇨병학회(ADA) 2020 제2형 당뇨병 진료지침에서도 이러한 변화는 두드러진다. 무엇보다 초치료 환자에서부터 당화혈색소(HbA1c) 수치를 비롯한 체중 및 고혈당 상태, 심혈관계 및 신장 등 동반질환 여부를 고려해 'GLP-1 주사제'와 'SGLT-2 억제제'의 사용을 우선 권고한 기조는 그대로 이어졌다. 특히 당뇨병 환자 관리기준이 되는 당화혈색소 수치가 목표 조절치보다 1.5~2%P를 초과했거나 단일약제 사용만으로는 당화혈색소 수치를 1%P 이상 줄이기 힘든 경우에는 병용전략을 추천한게 차별점이었다. 세부사항에 따르면, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 메트포르민의 일차약제 지위에는 변동이 없었지만 치료 실패가 우려되는 일부 환자들의 경우에는 초기부터 약제 병용전략을 적극적으로 고려해야 한다는데 중점을 뒀다. 체중 감량이 고려되거나 고혈당 증세, 당화혈색소 수치가 10%를 넘긴 초고상승군 또는 혈당이 16.7 mmol/L 또는 300mg/dL 이상으로 증가한 환자군에서는 인슐린의 초기 사용을 의무적으로 고려해야 한다고 정리했다. 다만, 해당 환자들에서는 가능한 인슐린 주사제보다 GLP-1 작용제를 우선 추천한 것도 특징 중 하나다. 이는 일부 GLP-1 작용제 계열약제들의 경우 심혈관계 및 체중감량, 혈압 개선 등 다양한 혜택을 검증받고 있는 현 상황과도 관련깊다. 더불어 죽상동맥경화성 심혈관질환을 진단받았거나 고위험군에 해당하는 환자, 그리고 신장질환 또는 심부전을 가진 환자들에서는 주사제로 GLP-1 작용제와 경구제인 SGLT-2 억제제의 사용을 강력 권고한 것은 뚜렷한 흐름인 것이다. 최근까지 공개된 '다파글리플로진' '엠파글리플로진' 등의 SGLT-2 억제제 계열약에서 보고되는 심부전 및 만성신장질환 개선 혜택 등 대규모 심혈관 안전성 연구(CVOT) 결과들을 적극 반영한 결과라는 평가다. 2019년 유럽심장학회가 내놓은 제2형 당뇨병 환자들에서 혈당강하제의 사용원칙을 담은 진료지침도 주목해볼 만하다. 여기서도 혈당강하 목적으로는, SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제의 우선권고가 두드러졌다. 심혈관질환이나 고위험군에 해당하는 제2형 당뇨병 환자들에서는 심혈관 사건을 줄이려는 목적으로 SGLT-2 억제제 계열약들인 엠파글리플로진 및 다파글리플로진, 카나글리플로진의 우선 사용을 '근거수준 Ia'로 강력 추천했다. 이는 GLP-1 수용체 작용제 계열약인 '리라글루타이드'와 '둘라글루타이드' 역시 마찬가지였다. 또한 심부전(HF) 위험을 감소하려는 목적이나, 만성신장질환(CKD)을 동반 관리하는 혈당강하제로는 SGLT-2 억제제 계열약들이 '근거수준 Ia'로 지침 최상단에 이름을 올렸다. 이에 대해 서 교수는 "유념해야 할 것은, 비교적 최근에 진입한 SGLT-2 억제제들이 심장과 신장에 보호 혜택이 검증되고 있지만 만능약이 아니라는 사실만큼은 고려해야 한다"면서 "FDA 허가사항에서도 일부 계열약제인 카나글리플로진은 족부절단 이슈로 돌출주의경고문이 추가된 상황인데다 이외 골절이나 당뇨병성 케톤산증 발생, 성기감염 등의 안전성 문제는 주의해서 봐야 한다"고 의견을 전했다. 한편 올해 코로나19 대유행 사태가 이어지고 있는 가운데, 대한당뇨병학회는 이번 국제학술대회 전 일정을 온라인으로 생중계했다. 이미 지난 5월에도 국내 최초로 비대면 온라인 춘계학술대회를 개최한 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 SGLT-2 억제제와 메트포르민을 함께 사용하면 제2형 당뇨병 환자의 골절 위험을 증가시키지 않는다는 새로운 메타분석 결과가 나왔다. 더욱이 이들 계열약 사이에서도 '다파글리플로진' 및 '엠파글리플로진' '얼투글리플로진'은 골절 위험도가 낮게 평가됐다. 25개 무작위대조군임상(RCT)을 메타분석한 이번 결과는 국제 골다공증학회지(Osteoporosis International) 8월11일자 온라인판에 게재됐다(doi: 10.1007/s00198-020-05590-y). 지금껏 제2형 당뇨병 환자에서는 골절 위험을 두고 어느정도 연관성을 가질 것이란 의견이 제기됐다. 이유인 즉슨, 고혈당이나 산화스트레스, 당화작용(glycosylation)으로 인한 체내 염증 및 독성효과, 치료에 따른 저혈당 현상 등이 모두 골절 위험도를 올리는 요인으로 지목된 바 있다. 더불어 혈당강하제들에서도 뼈에 미치는 영향력을 두고는 제각각인 결과지를 보여줬던 것. 통상 티아졸리디네디온(TZD)과 인슐린, 설포닐우레아 등은 골절의 위험을 늘리지만, DPP-4 억제제나 GLP-1 길항제 계열약들에서는 뼈 보호효과를 가지는 것으로 보고됐다. 여기서 현행 1차 치료제인 메트포르민 또한 골절 위험을 어느정도 줄이는 효과가 있을 것이란 의견이 나오는 가운데, 심장 및 신장 보호효과로 주목을 받는 신규 SGLT-2 억제제와의 병용요법으로 골절 평가를 진행한 것이다. 앞서 진행된 추적관찰 연구 중 SGLT-2 억제제 계열약인 '카나글리플로진'은 복용환자에서 골절 위험이 일부 증가하는 우려가 나왔기 때문이다. 연구를 살펴보면, 총 25개 RCT 임상에 등록된 1만9500여명의 환자 가운데 SGLT-2 억제제와 메트포르민을 병용한 환자 9662명과 대조군 9838명의 데이터를 비교했다. 그 결과, 골절 위험에는 유의한 차이를 보이지 않았다. 메트포르민과 SGLT-2 억제제를 병용한 환자군에서의 골절률은 0.91%로 대조군 0.80%로 나타났다. 더불어 SGLT-2 억제제 계열약 사이에서 골절 위험도가 차이가 난 것은 주목해볼 부분이다. 위험도가 가장 높았던 것은 카나글리플로진을 메트포르민과 병용한 경우로, 위험도가 2.19배 높았다. 이외 다파글리플로진과 엠파글리플로진, 얼투글리플로진은 각각 위험도가 9%, 6%, 24% 낮은 것으로 보고돼 차이를 보였다. 한편 고관절 및 요추 골절 등 골절 유형을 두고서도 유의한 차이는 없었으며, 골밀도 및 골표지자(bone turnover markers)에서도 치료제간 통계적인 차이는 없었다. 연구팀은 "이번 메타분석 결과는 상대적으로 평균 추적관찰기간이 61주로 짧기 때문에, 골손상 평가를 하기위해서는 전향적인 장기 추적관찰 연구가 나와봐야 명확한 결론을 내릴수 있을 것"이라고 전했다.

메디칼타임즈=최선 기자 7, 8일 부산 벡스코에서 개최된 제52회 대한고혈압학회 춘계국제학술대회에서는 당뇨병약제가 뜨거운 관심을 받았다. "당뇨약으로 개발됐지만 신장약이 되고 싶은 약이 아닌가 한다. 고혈압을 치료하는 많은 분들이 관심을 가지고 있다." 지난 7, 8일 부산 벡스코에서 개최된 제52회 대한고혈압학회 춘계국제학술대회에서는 새로 개발된 당뇨병약제가 뜨거운 관심을 받았다. 당뇨병약으로 개발된 SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제가 신장과 심부전 치료 및 보호 효과를 나타내면서 이제는 진지하게 '고혈압 치료' 영역에서 해당 약제의 활용 가능성을 모색하게 된 것. 이러한 행보는 그만큼 간과할 수 없는 약물임을 반증한다. 고혈압학회는 GLP-1의 심혈관계 사망률을 줄이는 기전 및 SGLT-2와 혈압과의 관계 등 총 5개의 세션 강좌를 전진 배치하며 향후 활용 방안에 대해 모색했다. ▲단순한 혈당강하제 아니다…GLP-1과 심혈관계 상관성은? GLP-1의 심혈관 보호 효과는 다양한 연구에서 입증됐다. 리라글루타이드를 대상으로 한 LEADER 연구에선 주요심혈관사건(MACE)을 약 13% 낮췄고, 심혈관 사망은 22%, 모든 원인 사망은 15% 낮췄다. 만성신부전(CKD)으로의 진행은 22% 늦추는 효과를 보였다. 세마글루타이드를 대상으로 한 SUSTAIN-6 연구도 비슷한 효과가 관찰됐다. MACE는 26%, 비치명적 스트로크 발생은 39%, CKD 진행은 36% 낮아졌다. 두라글루타이드를 연구한 REWIND 연구에선 MACE가 12%, 비치명적 스트로크가 24%, CKD 진행률은 15% 낮아지는 효과를 보였다. 권혁상 가톨릭의대 교수는 이와 관련, 세계 학회들이 GLP-1에 대한 가이드라인을 어떻게 변경했는지 설명했다. 권 교수는 "세계 학회들은 GLP-1이 가진 신장 및 심혈관 보호 효과에 주목하기 시작했다"며 "이에 따라 2018년 미국당뇨병학회(ADA), 유럽당뇨병학회(EASD)는 ASCVD(동맥경화성심혈관질환) 환자에는 GLP-1을 사용하라고 권고했다"고 말했다. 이어 "심부전이나 만성신부전을 가진 경우 심부전 보호 효과가 있는 SGLT-2 약제를 사용하되, CKD 진행정도에 따라 GLP-1 추가 사용 여부를 결정할 수 있다"며 "이는 유럽심장학회(ESC) 권고 사항에서도 반영된다"고 설명했다. 유럽심장학회는 GLP-1 성분인 리라글루타이드, 세마글루타이드나 두라글루타이드를 제2형 당뇨와 심혈관계 질환을 보유했거나, 심혈관 위험이 높은 환자들을 치료하는데 사용할 것을 A 등급으로 권고했다. 권 교수는 "유럽심장학회는 제2형 당뇨병환자를 치료할 때 약제 선택의 주요 기준으로 심혈관 위험 요소를 제시했다"며 "ASCVD가 있거나 심혈관 고위험 환자를 심혈관 위험을 줄이기 위해 SGLT-2와 GLP-1으로 치료하라는 권고는 2019년 미국 심장병학회·심장학회 가이드라인으로도 이어진다"고 덧붙였다. 치료 권고 기준은 2020년 더욱 정교해진다. 미국당뇨병학회와 유럽당뇨병학회 가이드라인은 ▲ASCVD를 가졌거나 ▲55세 이상이며 좌심실비대증 ▲관상동맥, 경동맥, 하지동맥협착증 50% 이상인 경우 GLP-1을 사용하거나, eGFR 수치가 적절하다면 SGLT-2 사용이 가능하다고 명시했다. 만일 심부전이 있는 경우라면 심부전 보호 효과가 입증된 SGLT-2의 사용이 우선된다. 권 교수는 "유럽심장학회는 2019년 가이드라인을 개정해 GLP-1을 심혈관 질환을 가진 제2형 당뇨병에게 메트포르민에 앞선 1차 치료 약제로 사용할 것을 권고했다"며 "메트포르민에 앞서 사용해야 하는지 여부는 ESC와 EASD/ADA의 의견이 다르기 때문에 흥미로운 관전 포인트"라고 설명했다. ▲당뇨병약제가 혈압도 낮춘다…기전은? 이희선 서울의대 교수는 GLP-1 약제의 혈압과의 상관성을, 유태현 연세의대 교수는 SGLT-2 억제제와 혈압과의 관계를 짚었다. 먼저 이희선 교수는 "GLP-1의 심혈관계 이점에 대해 다양한 연구가 진행되고 있다"며 "기전이 완벽히 밝혀지진 않았지만 심혈관 보호 효과가 심박출량 증가, 체중 감소와 연관성이 있어보인다"고 말했다. 그는 "사실 GLP-1은 혈당을 낮추는 당뇨병 약제 기능만 하는 것이 아닌 다양한 신체 장기에 영향(pleiotropic)을 미친다"며 "심장에서는 혈압을 낮추고 심박 수 증가, 심근육수축성 증가와 관련이 있다"고 강조했다. 이어 "심지어 뇌에도 영향을 끼쳐 식욕 억제와 포만감을 늘리고, 에너지 소비를 늘린다"며 "신장에서의 나트륨 배설 증가, 근육에서의 글리코겐 합성 증가 등 수많은 현상들이 복합적으로 작용해 심혈관계에 영향을 미치는 것으로 분석된다"고 설명했다. GLP-1 투약시 포만감이 올라가고 식욕이 억제하면 이는 체중 감소로 이어진다. 또 인슐린의 분비 증가, 글루카곤 감소 및 심장 활동이 좋아지고 인슐린 저항성의 감소, 지방간의 감소, 혈관 염증 감소 등의 작용이 연쇄 혹은 복합적으로 일어나면서 심혈관 보호 효과가 나타난다는 것이 학계가 제시한 잠재적인 기전이다. 특히 고혈압 환자중 당뇨로의 추가 유병률이 약 25%, 당뇨병환자 중에 고혈압 추가 유병률이 55.3%에 이른다는 점을 생각하면 당뇨와 고혈압은 증상 발현 및 악화에 비슷한 기전을 공유함을 알 수 있다. 이 교수는 "이미 GLP-1을 사용한 다양한 동물 실험에서 혈압 감소가 관찰됐다"며 "실제 인간을 대상으로한 ELIXA 임상에서는 수축기 혈압에서 0.8mmHg 감소가 나타났다"고 말했다. 그는 "LEADER 임상에서는 수축기 혈압은 1.2mmHg가 감소했지만 이완기 혈압은 0.6mmHg가 증가해 논란이 있었다"며 "하지만 다양한 연구들을 메타 분석해보면 수축기 혈압은 평균 2.22, 이완기는 0.47mmHg 감소하는 것으로 나타난다"고 설명했다. 게다가 SUSTAIN-6 임상에서는 용량에 따른 추가 혈압 감소 패턴이 관찰된 만큼 GLP-1 제제와 혈압은 관련성을 부인하기 힘들다는 게 그의 판단. 이 교수는 "SUSTAIN-6 임상에서 평균 수축기 혈압 135.6mmHg인 환자들에게 0.5mg의 세마글루타이드를 투약했을 때 1.3mmHg가 감소했다"며 "반면 1.0mg을 투약했을 때는 2.6mmHg가 감소해 용량 의존성 패턴이 나타난다"고 말했다. #i3#이어 "이런 현상은 두라글루타이드를 대상으로 한 연구에서도 비슷하게 나타났다"며 "혈압 감소 현상은 투약 2~3주 안에 빠르게 발현되는데 다른 항고혈압 약제와는 독립적으로 작용하는 것으로 보인다"고 덧붙였다. 유태현 연세의대 교수 역시 SGLT-2가 신체 내 다양한 기전이 복합적으로 작용해 혈압을 낮추는 것으로 제시했다. 유 교수는 "SGLT-2는 다양한 기전을 통해 혈압을 낮추는 것으로 추론된다"며 "체중이 감소하고 나트륨 배출량이 증가, 삼투성 이뇨 작용의 증가, 동맥경직의 감소가 전반적으로 작용해 혈압 및 심부전 감소로 이어지는 것으로 분석된다"고 말했다. 그는 "이미 2016년부터 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진과 같은 SGLT-2 억제제 성분이 제2형 당뇨병 환자에서 혈압 감소에 기여한다는 연구가 나왔다"며 "다파글리플로진을 대상으로 한 2020년 연구에서는 SGLT-2 억제제가 혈관 내피세포 손상 감소에도 작용할 수 있음을 보여준다"고 복합 작용 기전 효과를 설명했다. 정미향 한림의대 교수는 지질효과에 대해 첨언했다. 그는 "GLP-1이 지질 프로파일을 향상시킨다"며 "DPP-4 억제제는 각 성분마다 중성지방을 증가시키거나 감소시키는 등 일관되지 않은 결과를 보여주는 반면 GLP-1은 다양한 성분들 모두 중성지방 감소 효과를 보인다"고 말했다. 그는 "LDL-C 콜레스테롤 수치 변화에 있어서도 DPP-4 억제제와 달리 GLP-1은 일관된 감소 효과를 보인다"며 "심혈관 질환이 낮은 HDL 콜레스테롤 수치, 높은 중성지방, 인슐린 저항, 고혈압, 내장비만의 복합 작용의 의해 발생하는데 GLP-1은 이런 부분에 다양하게 작용, 심혈관 위험을 낮춘다"고 덧붙였다. ▲GLP-1의 신장약 가능성 충분…한계는 '주사 제형' 가능성에도 불구하고 GLP-1은 한계도 분명하다는 게 전문가들의 언급이다. 무엇보다 의료기관을 방문해 맞아야 하는 주사 제형이라는 점이 처방 및 투약에 걸림돌로 작용하고 잇다. GLP-1이 신장약이 될 수 있냐는 질문에 정미향 한림의대 교수는 가능성 만큼 한계도 뚜렷하다고 진단했다. 정 교수는 "주사제이지만 의료진의 입장에서는 만족도가 높은 약물"이라며 "경구약으로 혈당조절이 안 되는 환자, 식후 혈당 조절이 안 되는 때 쓸 수 있고 워낙 심혈관 효과가 좋아서 CV 리스크 위험 요인이 있는 환자에게도 쓸 수 있다"고 말했다. 그는 "반면 CV 혜택에도 불구하고 장벽은 있다"며 "매일 맞아야 하는 주사라는 게 가장 큰 한계"라고 지적했다. 그는 "리라글루타이드의 경우 1주일에 한번 맞으면 되니까 그나마 선호도가 높다"며 "이런 약제의 경우 신장약이 될 순 있겠지만 주사제라는 한계는 역시 제한점으로 남는다"고 덧붙였다. 좌장을 맡은 현민수 순천향의대 교수는 "GLP-1은 당뇨약으로 개발됐지만 신장약이 되고 싶어 한다"며 "고혈압학회에서 특별 세션을 마련할 정도로 이미 고혈압을 치료하는 많은 분들이 이 약제에 대해 주목하고 있다"고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 신장 및 심혈관 보호효과로 주목받고 있는 경구용 제2형 당뇨병약 'SGLT-2 억제제'들에서 안전성 문제가 다시 한 번 고개를 들었다. 처방권 진입 당시부터 지적됐던 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis, 이하 DKA) 발생 이슈로, 계열약 성분에 따라서는 최대 세 배 가량 위험도가 증가한다는 평가였다. 특히 이번 임상분석이 실제 진료현장에서 나온 20만명 대상의 리얼월드 데이터였다는 점과, SGLT-2 억제제들에서 심장 및 신장 보호효과가 하나의 계열효과로 의견이 모아지는 가운데 이러한 부작용 문제가 불거졌다는 것은 짚어볼 부분이다. 사진: SGLT2 억제제 품목들. 위로부터 포시가, 자디앙, 슈글렛. SGLT-2 억제제의 당뇨병성 케톤산증 이슈를 다룬 20만명 대상 다기관 코호트연구는 국제 학술지인 내과학연보(Annals of Internal Medicine) 7월27일자 온라인판에 게재됐다(https://doi.org/10.7326/M20-0289). 여기서 주목할 점은, 해당 계열약에서는 모두 당뇨병성 케톤산증의 증가 이슈가 포착됐고 성분별로는 '카나글리플로진(제품명 인보카나)'이 가장 높은 위험도를 보인 것으로 분석했다. 가장 낮은 위험도는 '다파글리플로진(제품명 포시가)'이었다. 책임저자인 캐나다 맥길의대 안토니오스 듀로스(Antonios Douros) 교수는 "이번 분석자료는 캐나다와 영국의 환자 의무기록 데이터를 근간으로 SGLT-2 계열약의 안전성을 평가한 것"이라며 "해당 계열약들에서는 당뇨병성 케톤산증을 모두 늘리는 것으로 확인됐다"고 밝혔다. 이어 "최근들어 SGLT-2 억제제에서는 심혈관 및 신장 보호효과가 계열효과로 큰 기대를 모으고 있지만, 실제 진료현장에서는 당뇨병성 케톤산증과 같은 부작용 발생에도 각별한 관심을 기울여야 한다"고 강조했다. "전체 계열약 성분 당뇨병성 케톤산증 증가 이슈 포착" 다기관 코호트 연구를 살펴보면, 이번 리얼월드 분석자료는 영국 및 7곳의 캐나다 지역에 SGLT-2 억제제를 처방받은 환자 20만8757명의 의무기록지를 대상으로 시행됐다. 여기서 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제 사용군을 일대 일로 성향매칭 분석을 진행한 것. 이에 따라 SGLT-2 억제제를 복용한 환자군에서는 성분 약제별로 카나글리플로진이 42.3%, '다파글리플로진(제품명 포시가)' 30.7%, '엠파글리플로진(제품명 자디앙)' 27.0%를 차지했다. 평균 추적관찰 기간은 0.9년으로, 분석 결과 총 521명의 환자들이 당뇨병성 케톤산증으로 인해 입원한 것으로 나타났다. 이는 전체 유병률과 관련해 DPP-4 억제제 투약군의 경우 인구 1000인년(person-years)당 0.75 수준으로 보고된데 비해, SGLT-2 억제제 투약군에서는 2.03으로 세 배 가량의 차이를 보인 것이다. SGLT-2 억제제가 당뇨병성 케톤산증 발생 위험도 측면에서 2.85배 더 높은 것으로 분석됐다. 더욱이 성분 약제별로도 이러한 위험도에 차이를 보였다. DPP-4 억제제 대비 당뇨병성 케톤산증 발생 위험도가 다파글리플로진 1.86배, 엠파글리플로진 2.52배, 카나글리플로진이 3.58배 순으로 증가한 것으로 관찰된 것. 이러한 차이는 통계적으로도 유의한 수준이었다. 무엇보다 위험도 증가가 가장 높았던 카나글리플로진의 경우, 실제 2015년도에 발표된 허가임상에서도 당뇨병성 케톤산증 발생 위험이 세 배 가량 증가한다는 점이 이미 언급된 바 있어 일관성을 나타냈다. 연구팀은 "최근에 연구들을 보면 인슐린 주사제 사용 경험에 따라서도 어떤 계열약을 쓰느냐에 따라 당뇨병성 케톤산증 발생에 차이를 보였다"며 "인슐린 사용경험이 없는 환자에서 SGLT-2 억제제를 사용할 경우 DPP-4 억제제와 비교해 상대적으로 당뇨병성 케톤산증 발생이 증가하는 것으로 보고됐다"고 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병 분야 9개 계열약 21개의 혈강강하제를 메타분석한 최대규모 임상 분석지가 나왔다. 해당 연구가 이들 치료제를 직접 비교한 임상까지는 아니었지만, 계열약들의 우선 사용을 놓고 지금껏 발표된 대규모 무작위임상자료 453건(등록환자 32만474명)의 방대한 양을 총정리했다는데 귀추가 주목된다. 특히 심혈관 및 신장보호효과를 앞세운 신규 'SGLT-2 억제제' 및 'GLP-1 작용제'의 개선효과가 두드러지는 상황에서, 현행 1차 치료옵션인 '메트포르민'의 치료적 지위를 넘어설 수 있을지에도 이목이 쏠린다. 제2형 당뇨병 분야 광범위 처방되는 혈당강하제들의 비교임상 데이터는, 국제학술지인 내과학학연보(Annals of Internal Medicine) 6월 29일자 온라인판에 게재됐다(https://doi.org/10.7326/M20-0864). 무엇보다 이번 임상에 관전 포인트는, 최근들어 혈당강하제 약물 선택지가 다양하게 진입하면서 환자별 맞춤 치료전략에 대한 패러다임 변화가 분명해졌다는 것. 때문에 심혈관 및 신장질환 등 환자마다의 동반질환을 고려한 일차 치료제 선택을 놓고 전문가 평가가 진행됐다. 이번 임상에는 최신 약제로 SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제를 포함한 9개 계열 혈당강하제를 대상으로 영어 원문으로 작성된, 최소 24주간 이상 진행한 무작위 임상자료를 분석 대상으로 잡았다. 여기엔 각 치료제별 혈당강하효과 및 심혈관, 사망률, 이상반응 등을 집중적으로 저울질했다. 먼저 등록된 환자들을 네 개 그룹으로 분류해, 심혈관질환(CVD) 저위험 및 고위험군에서 당뇨병약의 사용 경험이 없는 환자들과 메트포르민을 1차적으로 복용한 환자들에서의 치료 성적을 각각 비교했다. 책임저자인 그리스 아리스토틀의대 아포스톨로스 차파스(Apostolos Tsapas) 교수는 논문을 통해 "주목할 점은, 약물 치료 경험이 전무한 환자에서도 DPP-4 억제제를 제외한 모든 약물에서 당화혈색소(HbA1c) 수치를 낮추는데 메트포르민 만큼 효과적이었다는 대목"이라며 "특히 심혈관 위험이 낮은 환자들 가운데 치료 경험이 없는 환자들에서는, 약물들간 사망률 및 심혈관 개선효과에는 유의한 차이가 없었다"고 밝혔다. 이슈1. GLP-1 및 SGLT-2 계열약 "심혈관별 개선 혜택엔 차이" 세부 연구를 살펴보면, 일단 심혈관 위험이 낮은 환자들에서는 메트포르민을 우선적으로 처방했으며 심혈관 위험도가 증가하는 환자군에서는 추가 치료전략으로 GLP-1 작용제와 SGLT-2 억제제를 병용 선택지로 우선 고려했다. 여기서 두 약제의 경우 경구제와 주사제라는 차별점으로 인해 환자들의 선호도를 반영했고, 치료 가이드라인상 우선 순위에 맞춰 병용전략을 시행한 것이다. 연구팀은 "메트포르민에 추가 병용전략을 고려할 때, 인슐린 치료와 GLP-1 작용제가 당화혈색소 수치를 조절하는데 가장 효과적일 것이란 평가가 나온 반면 설포닐우레아나 기저인슐린 등은 중증 저혈당 위험비가 올라갈 수 있다는 평가도 나왔었다"고 설명했다. 결과를 보면, 심혈관 위험도가 낮은 환자들에서는 메트포르민 기반 치료전략이 우선 사용됐고 혈관 개선도(vascular outcomes) 측면에서는 위약과 비교해 병용 약제들 사이엔 비슷한 결과를 보였다. 개선효과에 차이는 심혈관 위험도가 높은 환자들에서 갈렸다. 추가하는 약제별로 모든 원인에 기인한 사망률이나, 특정 심혈관 혜택을 두고 일부 차이를 보인 것이다. 메트포르민 기반 치료전략에 GLP-1 작용제 계열로 경구용 '세마글루타이드' '리라글루타이드'와 SGLT-2 억제제 계열 '엠파글리플로진'을 병용한 환자군에서는 모든 원인에 기인한 사망률 및 심혈관 사망을 개선하는 혜택이 두드러졌다. 또한 GLP-1 작용제 계열약인 서방형 '엑세나타이드'나 '다파글리플로진'은 모든 원인에 기인한 사망률을 줄이는 것으로 나타났으며, GLP-1 작용제 계열 '둘라글루타이드'와 '세마글루타이드(피하주사제형)'는 뇌졸중 위험을 감소시키는 혜택이 컸다. 더불어 최근 계열효과(class effect)가 언급되는 SGLT-2 억제제 계열 '카나글리플로진(제품명 인보카나)'과 다파글리플로진(포시가), 엠파글리플로진(자디앙) 등의 경우 심부전 입원과 말기 신장질환으로 진행할 위험도를 줄이는 개선효과가 앞섰다. 이밖에도 부작용과 관련한 약제별 차이도 관찰됐다. 세마글루타이드 피하주사제형은 당뇨병성 망막병증 위험을 증가시키는 것과 관련있었으며, 카나글리플로진은 족부절단(amputation) 위험도가 높아지는 것으로 나타났다. 연구팀은 논문을 통해 "이번 결과는 지금껏 시행된 메타분석 임상 가운데 453개 임상, 등록환자수 32만474명을 대상으로한 최대규모 데이터로 심혈관 또는 신장 개선효과를 살펴본 임상이 대거 포함된 것도 주목할 부분"이라고 강조했다. 다만, 연구에 제한점으로 몇 가지 사항이 꼽혔다. 일단 심혈관 위험도가 높은 쪽에 속하는 환자들의 정의가 일관적이지 않았고, 연구시작 당시 신장기능 수치가 달라 결과 해석에도 어느정도 영향을 미쳤다는 해석이다. 차파스 박사팀은 "2020년 4월 기준 글로벌 임상기관에 등록된, 아직 학술지에 발표되지 않고 진행 중인 GLP-1 작용제와 SGLT-2 억제제 관련 신장 및 심혈관 임상이 총 39건"이라며 "다파글리플로진과 엠파글리플로진, 경구용 세마글루타이드 등 이들 임상 결과 추이도 지켜봐야 할 것"이라고 덧붙였다. 이슈2. 1차약 메트포르민보다 우선 권고 가능? "화두될 것" 한편 이번 메타분석 발표와 동시에 실린 편집자 논평에서는, 1차 혈당강하제 사용 변화에 대한 생각을 드러내며 눈길을 끌었다(https://doi.org/10.7326/M20-4266). 당뇨병 치료제 선택지가 더욱 다양해지면서, 환자별 치료전략도 복잡해지고 있다는 사실을 재차 강조한 것이다. 논평을 실은 국립당뇨소화기신장질환연구소(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 이하 NIDDK) 소속 크리스틴 리(Christine G. Lee) 박사와 윌리엄 세팔루(William T. Cefalu) 박사는 "당뇨병 분야는 최근들어 복잡성이 커지고 있다"면서 "주요 진료지침들도 이러한 분위기를 반영해 환자마다의 당뇨병 유병기간, 심혈관 위험도나 약물 이상반응, 동반질환과 관련해 개별적인 치료 목표를 강조하는 것도 같은 맥락"이라고 설명했다. 특히 제2형 당뇨병 분야 대규모 심혈관임상(CVOT) 데이터를 쏟아내기 시작한 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제의 혜택을 짚었다. 이들 치료제가 혈당강하효과를 넘어 심장 보호효과와 신장 보호효과에 혜택이 두드러지면서 이러한 목표 설정이 가능해졌다는 평가다. 여기서 주목한 것이, 강력한 혜택을 제시한 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제를 "기존 일차 약제인 메트포르민보다 우선적으로 권고할 수 있겠느냐"하는 문제였다. 이에 대해 "이들 치료제는 메트포르민에 비해 혈당강하효과에 더해 심혈관질환, 사망률 감소에 더 나은 효과를 보여주고 있다. 최근들어 SGLT-2 억제제나 GLP-1 작용제를 일차 단독요법으로, 먼저 사용할 수 있지 않을까 하는 논의가 계속되는 이유"라고 밝혔다. 그러면서 "아직 심혈관질환 저위험군의 경우엔 메트포르민에 SGLT-2 억제제나 GLP-1 작용제를 병용하는데 따른 혜택을 놓고 명확한 근거가 나오지 않은 상황이다. 앞으로 더욱 다양한 환자군을 대상으로 한 임상 데이터들이 지속적으로 나와줘야 가능해질 것"이라는 일부 유보적인 입장을 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병 분야 대표적 경구 치료 옵션으로 주목받고 있는 'SGLT-2 억제제'의 계열효과(class effect) 논의가 여전히 뜨겁다. 국내 처방 점유율이 높은 DPP-4 억제제, TZD 계열약과의 병용시 보험급여 적용 이슈를 놓고도 오랜기간 팽팽하게 줄다리기를 해온 화두기 때문에 더 그렇다. 이를 놓고 최근 국내에서는, 대표단체인 대한당뇨병학회가 해당 계열약의 병용 처방 급여에 대한 의견서를 정부에 제출하며 가능성을 한층 끌어올린 상황이다. 이러한 관심은 올해로 80회차를 맞는 세계 최대규모 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회 자리에서도 다르지 않게 그려졌다. SGLT-2 억제제 선발품목들인 자디앙(엠파글리플로진)의 'EMPA-REG OUTCOME 연구' 포시가(다파글리플로진) 'DECLARE-TIMI 58 연구' 인보카나(카나글리플로진) 'CANVAS 연구' 등 대규모 심혈관 혜택 임상자료들이 연이어 발표되며 계열효과로 이목을 집중시킨 가운데, 마지막 주자로 나선 스테글라트로(에르투글리플로진)'의 대규모 심혈관 안전성평가 임상(CVOT) 'VERTIS-CV 연구' 결과에 자연스레 관심이 쏠릴 수 밖에 없는 눈치였다. 학회 마지막날 생중계된 에르투글리플로진의 심혈관 보호효과 데이터는 일단, 계열약의 전반적인 혜택을 놓고 경향성을 제시했다는 전문가 평가가 나왔다. 특히 자디앙과 포시가 등의 계열약에서 두드러졌던 심부전 개선효과 만큼은 그대로 이어졌다는 얘기. 관련 CVOT 가운데 심혈관질환자와 심부전 과거력을 가진 환자들의 임상 참여비율이 가장 높았다는 대목에서, 추후 해당 치료제의 계열효과를 논의하는데 결정적인 역할을 담당할 것이라는 평가도 주목해볼 필요가 있다. 이처럼 현재 경구용 혈당강하제 시장에서 SGLT-2 억제제를 주목하는 이유는 간단하다. 2010년 심장병 안전성 문제로 시장 퇴출 파장을 일으킨 TZD 계열약 아반디아(-글리타존) 사태를 통해 처방권에 진입하는 모든 혈당강하제들에 심혈관 안전성 평가자료가 요구됐는데, 신규 경구제인 SGLT-2 억제제에서는 이러한 안전성을 넘어 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 개선, 신장 보호효과 등에 두드러지는 혜택이 확인되면서 국내외 진료지침 변화를 주도하는 것이다. 그렇다면 SGLT-2 억제제들이 국내 처방권에 진입한 이후 굵직한 CVOT 결과들을 쏟아내기 시작한 2018년부터 2020년을 맞이한 지금까지, 이렇다할 진전없이 보류 중인 계열약들의 병용급여 확대 이슈를 다시 한 번 짚어볼 필요가 있다. SGLT-2 억제제를 포함한 DPP-4억제제 및 TZD 계열약의 허가사항 초과 당뇨병 치료제 병용요법 전면 급여확대 방안은, 당시 당뇨병학회 내부 의견좁히기가 실패로 돌아가면서 진척이 없는 논의를 이어갈 뿐이었다. 그런데, 주목할 점은 정작 이러한 당뇨병 치료제의 계열별 병용급여 확대 논의의 출발점은 의료계 현장에서 비롯됐다는 것이다. 동일 계열 약제라고 하더라도 개별 약제의 임상근거가 달라 적응증에 차이가 있고, 이로인해 처방현장에서는 삭감 사례 등 혼란이 빈번하게 발생했기 때문. 결국 지난 2013년 DPP-4억제제와 TZD 계열약의 병용급여가 확대 적용될 때와는 분위기가 사뭇 다른 셈인데, 경구용 당뇨병 치료제의 국내 급여기준에서 계열효과를 놓고 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제가 상반된 길을 걷는 것으로 보여진다. 더욱이 임상적 경험과 전문가 판단의 중요성을 강조해 온 의료계의 행보를 두고도 온도차를 보였다는 점. 올해초 신임 당뇨병학회 이사장 취임식에서도 해당 계열약제의 병용 처방 급여에 대한 계획이 분명히 언급된 가운데 "최근 추세는 가이드라인상에도 권고수준 가운데 전문가들이 내놓는 'Expert recommendation(근거 E)'이 있다. 신약이 필요한 환자에는 먼저 쓰고 추후 안전성 평가를 지속적으로 진행하는 방식도 고려해볼 수 있다"면서 전문가 판단의 중요성을 재차 강조한 바 있다. 당연히 '같은 기전을 가진 약제의 기대효능을 인정한다'는 계열효과에 대한 의견은 다양하게 나올 수 있다. 학계 임상의들마다 의견이 분분하고 제약사 별 이해관계도 다를 수 있다. 문제는 보험 급여 적용 범위에 대한 일관성이다. 특정 계열약의 경우 허가사항과 무관하게 계열효과를 인정해 동일한 급여기준이 적용되지만, 어떤 계열은 약제마다의 급여 허용 범위가 판이하게 다를 수 있다는 부분은 다시 한 번 정리가 필요한 시점이다.